Tín hữu Kháng Cách thường truy nguyên sự phân ly của họ với Giáo hội Công giáo Rôma đến thế kỷ 16, với phong trào thường được gọi là cuộc Cải cách Hiệp quyền hay Cải cách Pháp chế (Magisterial Reformation), vì phong trào này nhận được sự ủng hộ từ giới quan quyền (để phân biệt với cuộc Cải cách Triệt để, không được giới cầm quyền hỗ trợ hay ủng hộ). Phong trào phản kháng bùng nổ đột ngột tại nhiều nơi, nhưng tìm thấy sức mạnh của mình tại Đức, suốt thời gian Âu châu đang bị đe dọa bởi cuộc xâm lăng Hồi giáo, mối hiểm họa này khiến các vương hầu Đức xao lãng các vấn đề nội chính. Tóm lại, đến một mức độ nào đó, phong trào phản kháng có nguồn gốc sâu xa từ những biến cố xảy ra trong suốt hai thế kỷ trước đó tại Tây Âu.

Tinh thần phản kháng trở nên nghiêm trọng khi Martin Luther, tu sĩ Dòng Augustine và giáo sư Đại học Wittenberg, vào năm 1517 kêu gọi mở lại cuộc tranh luận về việc bán Phép ân xá (indulgence). Truyền thống cho rằng Luther đã treo 95 luận đề trên cửa của nhà thờ lâu đài Wittenberg, nơi dành để treo các thông báo của viện đại học. Động thái này khơi mở sự bùng nổ đột ngột và dữ dội một sức mạnh mới không thể kìm chế nổi, bắt nguồn từ nỗi bất bình âm ỉ từ lâu trong sự đè nén. Sự bất mãn mau chóng lan rộng khắp nơi, một phần là nhờ kỹ thuật in ấn, xuất bản những ấn phẩm nhằm phổ biến các tư tưởng mới và các văn kiện như 95 luận đề.

Xảy ra cùng lúc với các biến động tại Đức là một phong trào tại Thụy Sĩ dưới sự lãnh đạo của Huldrych Zwingli. Hai phong trào này mau chóng đồng ý với nhau về hầu hết các vấn đề về thần học cũng như phương pháp thí dụ như sử dụng ấn phẩm để truyền bá tư tưởng cải cách. Tuy vậy, một số bất đồng không quan trọng lại khiến họ tiếp tục duy trì tình trạng hai thực thể phân cách. Một số người ủng hộ Zwingli cho rằng cuộc cải cách tại Đức là còn quá bảo thủ, và họ ngày càng hướng về các quan điểm quá khích như Anabaptist (một vài giáo phái có nguồn gốc từ phong trào này vẫn tồn tại cho đến ngày nay). Một số phong trào phát triển theo hệ tư tưởng của thuyết thần bí hay thuyết nhân bản, đôi khi họ tách rời khỏi Công giáo hay khỏi cộng đồng Kháng Cách, hoặc thành lập các phong trào bên ngoài các giáo hội.

Kế tiếp giai đoạn đầu của cuộc Cải cách, sau sự kiện Luther bị khai trừ khỏi giáo hội và Giáo hoàng lên án cuộc cải cách, các tác phẩm của John Calvin gây nhiều ảnh hưởng trong tiến trình kiến tạo một sự đồng thuận tương đối trong vòng các nhóm khác nhau tại Thụy Sĩ, Scotland, Hungary, Đức và các nơi khác. Sự kiện Giáo hội Anh Quốc tách rời khỏi giáo hội Công giáo Rôma dưới triều Henry VIII, bắt đầu từ năm 1529 và hoàn tất vào năm 1536, đem nước Anh đồng hành với cuộc cải cách; tuy nhiên, những thay đổi tại Anh được tiến hành một cách dè dặt hơn các nơi khác ở châu Âu, suốt nhiều thế kỷ họ chọn lựa con đường trung trung giữa truyền thống và tân giáo, nhằm kiên định tinh thần thoả hiệp bền vững bên trong giáo hội.[4]